尹思贞是京兆长安人.二十岁时因考中明经科进士,调任隆州参军事.下属县邑的豪强蒲氏骄纵不守法,州府传文书令尹思贞审查他,揭发他的不正当得来的钱财上万,终于定罪处死,辖区百姓道贺,刻石碑赞颂.升为明堂县令,因良好的政事出名.提拔为殿中少监,任检校洺州刺史.正逢契丹人孙万荣作乱,北方一带受震惊,尹思贞安抚境内民众,唯独不受惊扰.
　　神龙初年,提拔为大理卿.雍地人韦月将告发武三思叛逆,唐中宗下令斩韦月将,尹思贞认为正处在春天萌发滋长的月份,坚持奏告不能斩杀,就判处杖刑,把他流放到岭南.武三思暗示主管官员施加法令杀韦月将,尹忠贞义坚持争论,御史人大李承嘉帮助武三思,因而拿别的事情弹劾尹思贞,使尹思贞不能见官陈述.尹思贞对李承嘉说:"您为天子执行法令,竟擅自使用权威,轻视法度,阿谀依附奸臣图谋不轨,现在您将要除掉忠良来自己任意妄为吗 "李承嘉羞愧恼怒,弹劾尹思贞,让尹思贞做了青州刺史.有人问他说:"您勤勉修养自身,为什么要与李承嘉辩论呢 "他回答道:"石头不能说话,可是有时也会发出声音.李承嘉依仗权势侮辱我,我坚持正义不受辱,也不知道这些话从哪里来的."他治理青州有政绩,蚕甚至一年结四次茧,黜陟使路敬潜到他的辖区,感叹道:"这不是良好的政事导致出现祥瑞吗!"上奏章说此事.
　　睿宗即位,征召尹思贞授官职为将作大匠,封他为天水郡公.仆射窦怀贞总管兴建金仙,玉真两座道观,大量的征用民夫工匠,尹思贞多次减少用人数量.窦怀贞责备尹思贞,尹思贞回答道:"您是辅佐大臣,不能辅助君王宣扬教化,却大兴土木,来讨好皇帝损害百姓,又听小人诬陷的话来在朝廷上侮辱士人,现在不能侍奉您了."他就拂衣离去,关上家门不出等候定罪.皇帝知道了此事,特地下命令让他办理公事.窦怀贞被处死后尹思贞被命任为御史大夫,多次提升为工部尚书.后请求辞职,皇帝答应了.尹思贞前后当了十三年郡的刺史,他的政事都因清明最佳闻名. 开元四年去世的，享年七十七，赠黄门监，谥好是简。