2004年中华民国总统选举，庞建国担任连战宋楚瑜全国竞选总部发言人、新闻组组长以及政策白皮书科技组召集人，但同年底竞选立法委员连任失利。立委连任失利后，庞建国至中国文化大学中山学术研究所任教，并担任国民党智库国家政策研究基金会科技经济组顾问。

2006年庞建国重新加入中国国民党，于郝龙斌竞选台北市长时，担任其竞选总部后援会执行副总干事。郝当选市长后，聘请庞建国担任台北市政府市政顾问副总召集人。

2007年2月，前台北市长马英九因特别费案遭到检调起诉，马依原承诺辞去国民党党主席一职，并正式宣布参选第12届中华民国总统选举，在马英九竞选政见中，庞建国负责科技政策之撰写。

2008年出任台湾总统马英九政府的海基会副秘书长(原本内定出任台湾海基会副秘书长，实际为顾问身份)，担任两岸谈判代表，但因失言风波遭到抨击而退出第一线工作。[