至正十一年(1351年)湖北红巾军起义，罗田人徐寿辉、随州人明玉珍、沔阳人陈友谅率农民军攻占鄂、湘、赣，并建立天完政权。1353年，元军反扑，杀天完国将相400人。又加上水、旱、疫，江西、安徽民死大半。江苏、河南亦有红巾起义。1355年，湖北红巾军复起，占
　　
至正十一年(1351年)湖北红巾军起义，罗田人徐寿辉、随州人明玉珍、沔阳人陈友谅率农民军攻占鄂、湘、赣，并建立天完政权。1353年，元军反扑，杀天完国将相400人。又加上水、旱、疫，江西、安徽民死大半。江苏、河南亦有红巾起义。1355年，湖北红巾军复起，占沔阳、襄阳，并实行战略转移。

公元1356年明玉珍等十万义军入川。1357年占重庆。除带去义军之外，又召家乡德安孝感人入川。这一带梅氏家族和其它义军亲族一样从麻城孝感乡迁出。公元1358年，占领安徽、江西的义军与朱元璋相接，1360年徐达攻鄂义军。1364年朱军与陈友谅军大战鄱阳湖，后朱元璋占领武昌。荆南、安、复、岳、鄂、汉人口西迁，德安府老弱妇孺后仅存二千人。此时，张士诚降元。守准安部将梅思祖在徐达攻准安时从达。从此，思祖南征北战，为明朝扩疆拓土立下赫赫战功。史载：“梅思祖，夏邑人，原为义军元帅，初从张士诚，为中书右丞守准安。后大将徐达攻准安，思祖从达，屡立战功。元璋擢为大都督府副使，取浙西、湖苏、山东西，平晋，冀、陕。后被朱元璋封汝南侯。又入秦沔，取兴元，征水尽源散毛司洞蛮，职贵州云南署布政使。梅善抚辑，民夷安之。卒于职，后葬钟山之阴。思祖官从二品。从徐达时，父亲被张士诚杀害。

梅思祖从子梅殷是朱元璋女婿。洪武十一年尚宁国公主，燕王南下称帝时梅殷上朝被人推入河中溺死。梅殷二子，景福任旗手卫指挥使，顺昌任中军都督府同知。思祖亲子梅义曾任辽西指挥使，1387年坐罪。《明实录类篡》“大治武臣”叙梅义“纵容为事充军之人，又邀截实封，全家发边远住坐。”

明代洪武期兴民屯、军屯，全国大移民。有记载，洪武二年麻城移孝感，江西填湖广；洪武三年迁苏、松、嘉、湖、杭五府往耕临濠(凤阳)；富户、工匠、迁顺天；又将南京民徒云南，青海；洪武四年，移山后、顺宁、宜兴民入北平耕田、屯戊；平蜀后，再移湖广人填四川；洪武六年，大规模由潞，泽经洪洞县移民北平等地，洪武十五年，移番禺、东莞、增城二万多人到泗州屯田；洪武十七年任沐英为镇戊云南总兵官，九万官兵镇戊，湖南长沙、常德、辰州出丁调驻云南。洪武二十一、二十二年再调山西泽、潞往河南；苏、松、杭、湖、温、台赴滁州、和州；山西往北平广平、山东大名、河南东昌。洪武二十四年，南京城建成后，移江南各地富户、工匠近二万户居住。洪武二十五、二十八年，又调山东登、莱、青、兖、济开发东昌。

朱元璋移民屯田政策，持续到正统年间，梅氏从宣城、芜湖、南昌、高安移向二湖、河南、安徽等处。江西南昌《梅氏族谱》中详细记载梅氏宋时起家族迁荆州、内江、黄陂、邓州、兴国、新繁、夏邑、湘潭、麻城、江夏、襄阳、沔阳、安陆、中弁、宜都……等地。其中也有迁衢州、宣城、浦江、当塗、青田记录，但西去多于东迁。

在北方，太原、路、泽之地梅氏则迁往河北新河、临漳、河南登封、巩义、新野 陕西榆林等地。青海乐都还有二个梅家庄记其从南京朱子巷迁出。

在洪洞大槐树寻根祭祖堂，有“古槐迁民姓氏录”4号供橱有“……咎、柯、梅、计、丽……”记录。

明代移民，使百姓尽尝别离家乡之苦，江西筷子街、瓦屑坝，湖北麻城孝感乡，山西洪洞大槐树……成为众多移民思念铭记故乡的代名词。梅氏在明清二代确定现代分布的格局。有些地方出现新的旺族。洪、永、熙、宣、万历后浙、苏、皖、赣、鄂、湘、川、黔、津等梅姓学子中举拔官，考进士人数增多。

宛陵梅氏崛起成为当地名族。明承旨翰林学士、赞善大夫宋谦写《梅府君墓志铭》。叙自尧臣之后。梅氏“子孙浸盛，咸缫藉乎诗书，多有擢进士，文物盖彬之云”，赞尧臣九代孙梅致和著“春秋类编”十二卷，名门右族艳其声光、争欲聘致为弟子师。府君以亲老谢不往，而问道考德者，日相踵于门。有官屡遣使者聘府君入幕府参赞军事。府君知其不足辅，辞不赴。

公元1368年，宣城改宁国府，到1856年(咸丰六年)太平军攻入宣城近五百年间，宣城梅氏约历十五代，从明中后期到清中期。宛陵文峰梅氏在守字辈，祚字辈、士字辈、中字辈、成字辈又现大量国学士才。光进士有数十名。其中守德与祚辈七子同享诗名。鼎祚成为戏曲作家及史学家。膺祚为古文学家。

在麻城，梅氏明代也颇有名气。从梅吉正德时任惠州知府后，万历年间黄土冈梅氏十一人出二翰林四进士。梅国祯迁兵部右待郎(二品)，梅国楼为江西南赣兵备道布政使参议(四品)。梅国正解元任都御史(二品)，梅国林武进士任锦衣卫指挥(四品)。梅国祯总督宣大山西军务，在镇三年节省市赏银十五万两有余。卒后留有《征嗦奏议》、《梅司马遗文》。梅国祯的从子梅之焕为万历卅二年进士，转翰林院庶吉士。后授吏科给事中，为广东布政使参议，改山东学政，又召为通政司参议，迁太常寺少卿，擢都察院右佥都御史(四品)。出任甘肃巡抚，破套贼。回乡后率民助捕盗贼，狙击流寇，保一方平安。留有《梅中丞奏稿》、《中丞遗稿》、《中丞遗诗》、《通壅者嚣疏》文集。