刘玄更始（23年）政权建立后，隗嚣叔父隗崔、兄隗义及上（今甘肃天水市）人杨广、冀县（今甘肃甘谷县）人周宗等合谋起义，响应刘玄，兴汉灭莽。隗嚣趁机占领平襄（今甘肃通渭县），杀了王莽的镇戎郡（今甘肃天水一带，治平襄）大尹。因隗嚣“素有名，好经书”，推为上将军。从此隗嚣成了割据一方的势力。

　　隗嚣建立割据势力后，听从军师方望的主张，以“承天顺民，辅汉而起”为宗旨，号召人民讨伐王莽，并修高祖庙，盟势效忠汉室。刘玄更始元年（23）7月，隗嚣诸将领向各州牧、部监、郡国发布檄文，列举王莽罪状，共同谋伐。于是隗嚣兴兵十万，攻占雍州，安定，杀死州牧陈庆，大尹王向等。此时，长安汉将起兵杀了王莽。隗嚣趁势先后攻占了陇西、武都、金城（今甘肃兰州）、武威、张掖、酒泉、敦煌等郡县。更始二年，隗嚣归顺刘歆，封为右将军。这年冬天，隗崔、隗义合谋反叛，隗嚣告密，刘玄感其大义灭亲，封为御史大夫。

　　东汉光武帝刘秀即位（25）后，隗嚣劝刘玄东归刘秀，刘玄末同意。隗嚣与诸将欲挟持东归末遂，于是逃回天水，自称西州大将军，重新招兵买马。由于他“谦爱士卒，倾身引接为布衣交，”所以“三辅老士大夫”纷纷投奔于他。其中有很有名望的马援、班彪等人，一时将士云集，隗嚣“名震西州，闻于山东。”光武建武二年（26），大司徒邓禹镇压赤眉起义军，邓禹的裨将冯揞带兵逃叛西向天水，隗嚣出兵阻击缴获辎重马匹甚多，并得到邓禹的信任，被封为西州大将军，所以又得到光武帝的嚣重。这时，吕鲔拥兵百万，与公孙述多次进犯汉中，并派使者拉拢隗嚣归蜀，隗嚣杀使者连破公孙述。光武帝为统一天下，要隗嚣讨蜀，隗嚣以“三辅单弱，蜀道难行”为借口拒绝出兵。

　　建武五年（29），光武帝曾多次派隗嚣的故友来歙、马援去劝其人朝，并“许以重爵。”隗嚣认为天水是富饶之地，兼为河西、上郡、三辅之地，可进可守。于是他屡以自己为朝廷无功，待四方平定，即回闾里为由谢辞。但为了取信光武，将自己的儿子隗恂送去人质。建武六年（30），公孙述派兵进犯南郡（今湖北江陵），光武帝下诏隗嚣从天水讨伐蜀地，隗嚣又以“白水险阻，栈阁绝败”为借口而末出兵。光武帝知隗嚣终不为他用，于是派建威大将军耿龠等七将军从陇道伐蜀，意在灭隗嚣。隗嚣部将王元据守陇坻，伐木塞道，但终寡不敌众。隗嚣觉形势不利，便向光武帝上书请罪，将责任下推，光武帝宽容了他。隗嚣又怕光武帝识破他，于是暗中称臣公孙述，以留后路。建武七年（31），公孙述封隗嚣为朔宁王，他们之间常派兵援助。

　　建武八年（32）春天，光武帝派来歙袭取了略阳（今甘肃秦安陇城镇）。隗嚣派王元据守番须口，王孟塞鸡头道，牛邯驻瓦亭。他亲率大兵数万包围略阳，公孙述也派部将李育、田龠援助。隗嚣斩山筑堤，积水淹城，来歙与将士固死坚守，自春至秋，连月不下，士卒都已疲惫。于是光武帝御驾亲征，势不可挡，隗嚣携家奔西城（今天水市西南）。后光武帝诏告隗嚣，隗嚣始终不投降。光武帝杀死人质隗恂，并派吴汉和征南大将军岑彭包围西城，耿龠与虎牙大将军包围上（今天水市）。隗嚣被困数月后，公孙述援军5000人马诈称百万至陇上。汉军大惊，王元等趁救出隗嚣，收复了安定、北地、天水、陇西诸郡。建武九年（33），隗嚣病故。王元等立隗嚣少子隗纯为王。翌年汉军来歙攻破洛门，势逼陇上，隗纯和其部将全部投降，从此结束了陇右隗氏的统治。